应正确评价肿瘤标志物检测的临床价值

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应正确评价肿瘤标志物检测的临床价值

  本文是一篇专业的医学论文,主要是关于应正确评价肿瘤标志物检测的临床价值,详情请看下面的介绍

  根据国际癌症研究中心(ICRC)估计,未来全球癌症发病人数每年将以3%~5%的速度递增,预计2020年将有2000万新发病例,死亡病例将达1200万。我国是癌症高发地区,肿瘤发病人数占世赛1/4,每年有160万一200万癌症患者死亡。目前城市中癌症已占居民死亡总数的25%,农村为21%,严重威胁人民的健康和生命。于是人们寄希望于肿瘤标志物(TM)检测,以期得到早期筛查、诊断或排除恶性肿瘤。但是,这种设想,往往落空。真的检查了TM以后,一些人因结果正常但不久还是被确诊患了肿瘤;而另一些人,则因结果异常,查了很久仍无法排除肿瘤。因此,就有人对它丧失信心,认为TM检测毫无价值,根本不管用。我们认为,这种看法有失偏颇。因为正如对待一切事物一样,不应采取绝对化的态度,而应取其所长,避其所短,对待TM亦同样如此。

  肿瘤标志物(tumormarker,TM)这个名词,是1978年Herbcrman在美国国立癌症研究所(NCI)召开的“人类免疫及肿瘤免疫诊断”大会上提出的,翌年在英国第七届“肿瘤发生生物学和医学”会议上被确认,并开始引用。

  TM是反映体内存在肿瘤并合有一定生物学特性的生化物质。这些标志物最常见的为糖蛋白或多肽,可由肿瘤组织合成、分泌,也可与宿主相互作用而产生。这些物质有的不存在于正常人体内,而只见于胚胎中;有的在肿瘤患者的体内含量明显超过正常人,这类TM因为存在于血液及其他体液中,故称体液TM。随着分子生物学技术的飞速发展,从分子水平发现基因结构或功能的改变,以及具有一定生物学功能的基因产物的异常表达,都与肿瘤的发生、发展密切相关。因此,测定原癌基因、抑癌基因及其产物亦属TM之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内,如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、生长因子受体、白血病表型、分子基因等,故把这类物质称为组织细胞TM。

  现已发现,TM有200多种,目前临床上常用的有4O多种。主要包括胚胎抗原如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)等;肿瘤相关抗原如细胞角蛋白19片段(CYFRA21—1)、鳞状细胞癌抗原(SCC)、前列腺特异性抗原(PSA)等;激素肽如人绒毛膜促性腺激素(HCG)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、降钙素(CT)等;酶及同功酶如前列腺酸性磷酸酶(PAP)、乳酸脱氢酶(LDH)及其同功酶、神经元特异性烯醇化酶(NSE)等;病毒抗原如人乳头瘤病毒(HPV)、EB病毒(EBV)、单纯疱疹病毒(HSV)等;单抗识别的糖类抗原如CA125、CA50、CA15-3、CA19-9、CA72—4、CA242等;癌基因如rag、myc及Her-2/neu等及抑癌基因如P53、视网膜母细胞瘤(retinoblagtoma,Rb)基因及结肠癌抑制基因(deletionincoloncancer,DCC)等。

  理想的TM应具有两个特点:一个是,它在正常人体内无表达,而肿瘤患者均应表达为阳性,一旦微小肿瘤出现,便具有足够量可从病人体内被检出,灵敏度(sensitivity)应为100%;另一个是,如果检测结果正常,则可以肯定地排除恶性肿瘤(即健康人及良性疾病患者均应表达为阴性),即特异性(speeifici—ty)为100%。但实际上,目前还没有一个TM能完全符合这样的条件和达到这样的目标。也就是说,TM增高,并不表明一定患了肿瘤,而TM不增高,也并不表明一定没有患恶性肿瘤。

  虽然,目前还没有一个TM灵敏度与特异性均能达到理想的程度,但多年来的临床实践表明,TM检测当应用得合理时,与肿瘤临床其它检测手段所获结果进行综合分析,对于评估肿瘤治疗效果及监测肿瘤复发、转移等确能起到辅助作用,特别是作为个别癌肿初筛手段,有其独特的优势,起到准确、简便、快速的效果。那么,TM检测对恶性肿瘤到底有哪些临床价值呢?

  TM测定的意义不仅体现在恶性肿瘤的辅助诊断上,而且对恶性肿瘤的预警、筛查、病情观察、疗效判断、监测有无复发和转移以及指导个体化治疗(最佳治疗方案选择)等方面,亦均有重要的临床价值。

  1.部分TM可以筛查和早期诊断相应肿瘤从肿瘤诊断的角度来看,目前主要有影像学诊断(包括B超、x线、MR/、CT、ECT、PET以及PET—CT等)、化学诊断(血清学和免疫学检验)以及细胞组织学诊断三大方面,而后两者是以肿瘤生物学标志为主要或辅助观察指标。TM的突出优点是其检测阳性常比B超、CT、MRI等图像诊断要早4个月至半年,有的甚至可提早一年半,这就为早期治疗创造了良好条件。

  早在1972年,国外一些学者就提出AFP可望测出早期原发性肝癌。1971年~1976年间我国江苏启东地区进行肝癌大普查中,累计测试1967511例,发现肝癌300例,发病率为15.25/10万,其中早期肝癌134例,占44.7%(134/300)。实践证明,如果AFP>200ng/ml,持续8周以上,ALT正常并排除妊娠、生殖腺胚胎恶性肿瘤时,则很可能患原发性肝细胞肝癌(PHC)。由于AFP的发现和应用,使PHC的早期诊断有所突破,它能及时发现“亚临床”的小肝癌,为早期手术切除提供良好条件。50岁以上的男性为前列腺癌的高发人群,Catalona等用前列腺特异性抗原(PSA)对10251名50岁以上男性进行筛查,首次检查即发现244例,在随后的连续检查中又发现199例,这些患者中60%~70%肿瘤尚局限在前列腺内。在家族性甲状腺髓样癌的亲属中,患该癌的概率比一般人群为高,对这些高危人群的筛查,用RIA检测降钙素(calcitonin,CT),有助于筛选出可能患甲状腺髓样癌的患者。正常成人血清降钙素(CT)值为(72±7)ng/L,而甲状腺髓样癌时可高达(2000~5000)ng/L。此外,对有葡萄胎史的妇女进行血清绒毛膜促性腺激素(HCG)筛查可早期发现绒毛膜上皮癌,显着地降低死亡率。

  TM检测由于灵敏度和特异性方面的问题和试剂价格昂贵,除极少数TM外,都不适用于人群的普查。然而对于有症状的人或肿瘤高危人群,TM作为普查或健康体检的指标有重要价值,如对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者定期监测AFP,可用于PHC的筛查;PSA结合直肠指诊普查早期前列腺癌也广泛应用。在早期无症状的患者中,TM检测常常是重要的,甚至是发现肿瘤的唯一线索。

  2.TIM在肿瘤辅助诊断和鉴别诊断中的应用由于TM无足够的灵敏度,不能排除假阴性结果,同时还有假阳性的可能,因此通常不能单凭TM进行确诊。

  但TM有助于肿瘤的辅助诊断和鉴别诊断。现以AFP举例说明。

  AFP是当前诊断PHC最特异的血清标志物,AFP是胎儿时期肝细胞及卵黄囊细胞合成的一种胚胎蛋白,分娩时AFP合成停止,出生后逐渐消失,但当成人肝细胞恶变后又可重新获得这一功能使AFP明显增高。由于孕妇、新生儿及患睾丸或卵巢的生殖腺胚胎癌时亦可增高,故AFP对PHC仅有相对特异的诊断价值。在一部分肝炎、肝硬化及少数消化道肿瘤,如胃癌、胰腺癌、结肠癌等亦可测得低浓度的AFP。故AFP检测结果,必须密切联系临床才有诊断意义。AFP对PHc来说是很好的TM,但有1/3左右的PHC患者呈阴性反应,因此,AFP单独作为诊断指标灵敏度较低,容易造成PHC的漏诊。若以AFP为基础,联合其它(1~2)种TM进行联检可提高PHC的诊断率。

  a.L.岩藻糖苷酶(a—L—fucosidase,AFu)也是PHC较好的血清标志物,国内外研究资料表明,AFu对PHC的灵敏度达75%一87%。国内报道血清中AFu的阳性率为81.2%,与AFP浓度无明显相关性。AFP阴性肝癌和小肝癌患者的血清AFu阳性率分别为76.1%和70.8%,可见AFu可作为AFP阴性肝癌的补充检测标志,并可用于PHC和继发性肝癌的鉴别(继发性肝癌患者血清AFu为阴性)。

  AFP与AFu联检,PHC的检出率可达92.7%。

  磷脂酰肌醇蛋白聚糖(~ypicans,GPC3)是一硫酸肝素类蛋白多糖,是一种癌胚蛋白,其血清浓度与AFP的浓度及肿瘤大小无关,在AFP阴性PHC的诊断中有重要作用。GPC3与AFP联检可明显提高PHC的诊断率,特别是对AFP阴性或AFP呈低浓度的PHC更具诊断价值。

  血清AFP水平异常可发生在恶性肿瘤,也可发生在内胚层衍生组织的良性疾患,包括肝炎、肝硬化等,妊娠时可一过性升高。然而若AFP>800ng/ml,几乎只出现在PHC及非精原细胞瘤的睾丸癌中。

  鉴别诊断:肝炎、肝硬化患者AFP也可一过性升高,肝炎一般<400ng/ml,个别病例可>400ng/ml或更高,持续时间大多不超过2个月。病情好转,ALT下降,AFP亦随之下降。肝硬化患者AFP变化不明显,一般升高幅度不大。

  睾丸癌、卵巢癌、骶部及腹膜恶性畸胎瘤,某些消化道肿瘤如胃癌、结肠癌、胰腺癌尤其是伴有肝转移者,AFP亦可增高,应通过影像学等其他检查加以鉴别。

  值得提出的是,TM不能代替影像学或病理学检查,因此只能作为辅助诊断。目前TM检测的最大瓶颈是难以找到灵敏度和特异性均佳的TM,大多数单个TM可以出现在多个器官和组织以及疾病和健康两种状态,特异性的缺乏使单个TM的意义大打折扣,因此临床上为了提高TM的诊断价值,通常进行TM的联检,如肝癌的AFP、AFu、GPC3联检;前列腺癌的fPSA/tPSA、PAP联检;胰腺癌的CA19-9、CA50、CEA联检;胃癌的CEA、CA19-9、CA72-4联检;乳腺癌的CA15-3、CEA、Her-2/neu联检;卵巢癌的CA125、HE4(人附睾蛋白4)及组织多肽特异性抗原(TPS)联检;肺癌的CYFRA21.1、NSE及CEA联检等。在临床实际使用时,既要考虑提高诊断的阳性率,也要考虑为患者节约费用,减少资源浪费。

  因此,临床医师应仔细考量,选择TM的最佳组合进行检测。

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